체 게바라에게 쿠바 혁명 후 6년 간은 짧지만 행복했던 시기였다. 그러나 그는 미련없이 쿠바의 2인자 자리를 떨쳐버리고 혁명 전사의 길로 다시 뛰어들었다. 10개월 간 아프리카 콩고를 혁명무대로 삼았으나 뜻대로 되지 않았다. 현지의 혁명연합 조직이 와해된 것이 주된 이유였지만 한 전문가의 지적처럼 “혁명이 그를 필요로 하기보다 그가 혁명을 필요로 한 것”이 실패의 원인이었다.
1966년 10월에는 남미의 볼리비아를 찾았다. 미국의 힘을 분산시키기 위해 제2·제3의 베트남전쟁을 일으켜야 한다는 것이 그의 혁명 전략이었다. 해발 2000m 정글에서 수 십명의 다국적군을 이끌며 볼리비아군을 상대로 게릴라전을 펼쳤다. 배신자의 밀고로 포위망이 점점 좁혀지고 있던 1967년 10월 8일, 산악마을에서 교전 중이던 체 게바라의 장딴지에 총알이 박혔다.
결국 그는 체포되었고, 볼리비아 정부와 미 CIA는 그가 살아있으면 오히려 혁명의 바람이 들불처럼 일어날 것을 우려해 사살을 결정했다. 그리고 이튿날 오후 1시10분, 체는 권총으로 처형되어 두 손이 잘려나갔다. 39세였다. 잘린 손은 그의 죽음을 확인시키기 위해 쿠바로 보내졌다. 체가 죽었다는 소식은 삽시간에 전 세계로 퍼져나가 그를 마음 속으로 추종하던 많은 사람들이 슬픔에 빠뜨렸다. 카스트로는 체가 죽었다는 소식에 30일 동안 조기를 게양하고, 그가 체포된 10월 8일을 ‘게릴라 영웅의 날’로 정했다.